داستان بازی همزمان با اتفاقات رزیدنت اویل ۲ رخ میدهد.
شهر راکون سیتی گرفتار یک فاجعه بزرگ شده و حالا یکی از اعضای S.T.A.R.S که جیل ولنتاین نام دارد در این شهر گیر افتاده است. کمپانی آمبرلا (Umbrella) که در شهر راکون سیتی در حال انجام یک سری آزمایشهای محرمانه بود،
باعث وقوع فاجعهای شد که ممکن بود به انقراض انسانها منجر شود.
جیل ولنتاین به همراه تیم استارز درحال تلاش بود تا از این آزمایشهای محرمانه سر در بیاورد و آنها را افشا سازد
اما خود را در مخمصهای جدید و خطرناک وارد میکند ویروس جدیدی ساخته شده که باعث میشود
تا انسانها به یکدیگر حمله کنند از طریق این ویروس، هیولایی قدرتمند به وجود آمده
که فقط یک هدف دارد؛نابود کردن اعضای استارز که جیل نیز یکی از آنهاست.
نام این هیولا، نمسیس (Nemesis) است.
نمسیس که از طریق ویروس T ساخته شده، نسخه کشندهتر تایرنت Mr. X است که در رزیدنت اویل ۲ شاهد آن بودیم.
نمسیس در تمام مدت به دنبال جیل خواهد بود؛
پس جیل زمانی برای استراحت یا مکانی برای مخفی شدن ندارد.
همچنین نمسیس نسبت به Mr. X راههای بیشتری را برای ظاهر شدن مقابل جیل بلد است
و به این راحتی هم دست از سر او برنخواهد داشت و همه جا به دنبال اوست.